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DNA甲基化与NGS测序相结合,如何早发现癌症?

发布时间:2022-06-16 10:16:33 阅读: 来源:儿童床厂家
DNA甲基化与NGS测序相结合,如何早发现癌症? DNA甲基化与NGS测序相结合,如何早发现癌症?

DNA甲基化是哺乳动物中研究为深入的表观遗传修饰之一。正常细胞中,DNA甲基化有效的调控基因表达水平。某些抑癌基因的失活是由于启动子区域的高甲基化,大量实验研究表明,在多种类型癌症中,DNA甲基化导致了大范围的基因沉默。除了启动子区域和DNA重复序列中的甲基化水平改变外,甲基化还与非编码RNA(如肿瘤抑制作用相关的microRNA)的表达调控有关。DNA甲基化水平与肿瘤发生发展过程的联系,鼓励着我们不断的解码人类表观基因组。甲基化测序是研究不同生命过程中基因调控的一个重要工具,例如细胞分化和疾病进展,并且越来越多的应用到包括肿瘤早筛、诊断等临床检测中。全基因组甲基化测序(WGBS)允许无偏好性的进行单碱基分辨率检测,是理想的检测目标区域方法。当您想进一步研究感兴趣的目标基因组区域,经过杂交捕获后再测序,这种有针对性的甲基化测序检测方案成本更低。特别地,在评估具有低水平甲基化特征的复杂样本时(如液体活检中的游离DNA),一般需比常规全基因组甲基化测序达到更高的测序深度,杂交捕获成为理想的实验方案。在哺乳动物中,负责5-甲基胞嘧啶(5mC)形成的DNA甲基转移酶包括DNMT1,DNMT3A及DNMT3B。DNMT1酶可以识别半甲基化的DNA,并保证维持现有的甲基化模式;DNMT3A和DNMT3B会在未甲基化的胞嘧啶上添加甲基基团。除了5-甲基胞嘧啶(5mC),5-羟甲基胞嘧啶(5hmc)为已发现胞嘧啶的甲基化中间产物,与5-甲基胞嘧啶(5mC)都为哺乳动物基因组中发现的两种常见的表观遗传标记,通过双加氧酶家族TET(包括TET1、TET2和TET3)蛋白,将5-甲基胞嘧啶(5mC)氧化为5-羟甲基胞嘧啶(5hmc)[2]。DNA的5-甲基胞嘧啶(5mC)和5-羟甲基胞嘧啶(5hmc)水平,在肿瘤发生发展中发挥了重要的作用。DNA甲基化对于发育以及维持细胞正常功能至关重要,肿瘤细胞中甲基化特征与正常细胞大有不同,并且,在癌症患者中可以同时检测到低甲基化和高甲基化水平的改变。在肿瘤的发生的初始及进展阶段,表观水平就已经出现了异常,DNA甲基化整体上发生了改变。一般而言,CpG区域的甲基化水平总体下降,可导致基因组的不稳定性,但较少地刺激沉默的原癌基因[1]。癌症的发生、发展伴随着DNA甲基化模式的改变,包括了逆转录元件、着丝粒及原癌基因的DNA低甲基化,以及与基因抑制相关的关键基因调控元件(如远端增强子和启动子转录起始的重叠区域)的甲基化。如下图所示,在整个基因组的所有基因调控元件,正常细胞和癌症细胞之间的DNA甲基化模式存在广泛差异。正常基因组中的大部分CpG位点都携带着5mC,而远端增强子元件及CpG岛区域对甲基转移酶DNMT的活性具有抗性。癌细胞主要表现特征为整体范围的失去甲基化遗传学修饰,反而增强子和启动子区域内出现异常的甲基化位点。这种甲基化分布的改变,导致了肿瘤抑癌基因的表达受抑制,并伴随着原癌基因表达的增加,从而进一步推动了肿瘤的发生、发展。

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